آغاز شیمی پپتید را می‌توان به امیل فیشر برای تهیه دی پپتید گلایسین گلایسین (Gly-Gly) نسبت داد. او از طریق هیدرولیز دی‌کتو پی‌پیرازین، پپتید مربوطه را سنتز نمود. علی رغم اینکه کورتیوس بیست سال قبل در طی مطالعات دکتری خود با H. Kolbe اولین دی پپتید N-محافظت شده، بنزوییل‌گلایسیل‌گلایسین، را سنتز کرده بود. تحقیقات فشرده تئودورکورتیوس بر روی ترکیبات دی‌آزو راه را برای توسعه‌ی اولین روش کاربردی سنتز پپتیدها هموار کرد. روش کوپلینگ آزیدها که به طور موفقیت آمیزی در سنتز بنزوییل گلایسین ها به کار گرفته شد. از طرفی دیگر فیشر روشی برای کوپلینگ آمینواسیدها با استفاده از آسیل کلرایدها ارائه کرد که مبتنی بر استفاده از آمینواسید متناظر با آن، استیل کلراید و فسفر پنتا کلرید می باشد. یکی از محدودیت ها و مشکلات هر دو روش در آن زمان عدم وجود گروه محافظی بود که بتواند به راحتی قابل برداشتن باشد.
Emil fischer and Theodor curtius
درسال 1931، برگمن با معرفی گروه کربوبنزوکسی (Cbz) به عنوان محافظ گروه آمینی پپتیدها بخش از مشکلات را حل کرده و عصر جدیدی را در سنتز پپتیدها ایجاد کرد. از این رو پپتیدهای کوچک متعددی نظیر گلوتاتیون و کارنوزین سنتز شدند. دو وینیو و همکارانش پس از گذشت حدود بیست سال از این مرحله هورمون فعال اکسی توسین را سنتز کرده و دوسال بعد، جایزه نوبل را دریافت کردند. در اینجا لازم به ذکر است که برگمن در طول سنتز گلوتاتیون نشان داد که استفاده از گروه محافظ Cbz از راسمیزاسیون جلوگیری می کند. بعداً متوجه شدند که این پایداری پیکربندی یک ویژگی کلی گروه‌های محافظت کننده اورتان است. در سال 1957 کارپینو و همکارانش، یک گروه محافظ برای آمین ها به نام (ترشیو بوتیل اوکسی کربونیل) معرفی کردند که در برابر محیط اسیدی ناپایدار و در هیدروژناسیون، کاهش بیرج و شرایط قلیایی پایدار بود. پس از آن ترکیب دو گروه محافظ Cbz و BOC برای سنتز چندین پپتید مورد استفاده قرار گرفت.
Vincent du vigneaud
یکی از مهمترین دستاورد های آن زمان معرفی کربودی‌ایمیدها به عنوان فعال کننده گروه کربوکسیلیک اسید در سال 1955 توسط شیهان و همکارانش می باشد. با این حال، فعال سازی گروه اسیدی توسط کربودی ایمید، به دلیل واکنش پذیری بالای O-آسیل ایزواوره، می تواند از طریق واکنش حلقه زایی درون مولکولی منجر به تشکیل اکسازولون شود و احتمال راسمیزه شدن را افزایش دهد. با این حال، افزودن معرف هایی مانند 1-هیدروکسی بنزوتریازول (HOBt) به مخلوط واکنش راسمیزه شدن را به حداقل می رساند. با گذر زمان، بسیاری از معرف‌های دیگر نیزکشف گردید.
John clark sheehan
پیشرفت بزرگ بعدی در شیمی پپتید در سال 1963 رخ داد هنگامی که مریفیلد مقاله ای را در مورد اصول و کاربردهای سنتز پپتید در فاز جامد (SPPS) منتشر کرد و به همین دلیل جایزه نوبل را از آن خود کرد. در روش فاز جامد، آمینواسید بر روی یک بستر غیر محلول (رزین) قرار می گیرد و اضافه شدن آمینواسیدهای دیگر به دلیل ماهیت تکرار شونده فرآیند سنتز پپتید به شکل چرخه ای و خودکار انجام می شود. کشف و گسترش استفاده از رزین های مختلف به مرور باعث بروز پیشرفت های زیادی در شیمی پپتید شد.
Robert bruce merrifield
